Lauréats

Relationship of Bioavailability of Leptin with Curve Progression in Adolescent Idiopathic Scoliosis
Relation entre bio-disponibilité de la leptine et formation de courbure dans la scoliose idiopathique   

AIS girls have been shown to have abnormal growth and development during their puberty. Leptin is known more recently as an important factor in neuroskeletal biology and involved in the onset of puberty, skeletal growth, energy, and body composition during puberty. It is highly likely that leptin could be a putative candidate mediating the abnormality in AIS. Hence, we found hypoleptinemia in AIS girls when compared with controls. We hypothesizes that the bioavailability of leptin is associated with the curve progression in AIS girls. We propose to document the leptin and soluble leptin receptor level in circulation to understand the bioavailability of the leptin in AIS girls and its relationship with curve progression. Secondly, we will investigate the body fat composition and nutrition status of AIS girls and their association with leptin level to further understand the possible underlying mechanism. The information could provide important scientific evidence for the development of new diagnostic, prognostic tool and clinical treatment for the AIS patients.

Identification et validation des gènes impliqués dans la SIA par une combinaison d’analyses génétiques et fonctionnelles (projet de collaboration franco-canadien)

Une équipe Franco-Canadienne, dirigée par les Professeurs Florina Moldovan et Patrick Edery, tente d'identifier le premier gène impliqué dans la scoliose idiopathique. Pour cela, ils ont étudié une grande famille comportant de nombreuses personnes atteintes de la scoliose et ont localisé le chromosome sur lequel se trouve gène responsable. Il reste maintenant à identifier précisément l'anomalie génétique causale. Ces travaux pourraient permettre de découvrir les mécanismes intimes de la scoliose idiopathique et éventuellement d'envisager des stratégies de diagnostic précoce et des stratégies thérapeutiques

Quantification de l’activité de la voie vestibulospinale et réticulo-spinale chez les adolescents ayant une scoliose
 
L’objectif de ce programme de recherche comporte deux volets. Dans un premier temps, nous vérifierons si une anomalie du système vestibulaire pourrait être un facteur expliquant l’apparition et la progression de la scoliose. Le système vestibulaire est souvent présenté comme le sens de l’équilibre. Il se situe au niveau de l’oreille interne. Nous stimulerons celui-ci et mesurons l'activité des muscles du dos et des membres inférieurs. D'autre part, en collaboration avec l’équipe du Dr Moreau de l'Hôpital Sainte-Justine (Montréal, Canada), nous cherchons à déterminer si une anomalie du système vestibulaire pourrait être identifiée à partir d’un test sanguin. Les résultats de ce programme de recherche permettront de vérifier s'il existe un lien étroit entre la génétique moléculaire et l’anomalie vestibulomotrice chez les patients scoliotiques ayant une courbure sévère.

Mécanismes pathologiques de la scoliose idiopathique de l’adolescent analyses morphologiques et fonctionnelles

Ce projet est la poursuite du travail fondamental initié il ya plusieurs années par Jean Dubousset  en collaboration avec le professeur Machida , qui a  amené à l’identification de souris génétiquement  déficientes en mélatonine.
Cette déficience est maintenant reconnue chez les patients scoliotiques et a amené de nombreuses équipes à travailler sur la signalisation de la mélatonine, en particulier l’équipe d’Alain Moreau soutenue par la Fondation.
Le projet proposé vise à identifier les sites cérébraux sensibles à la mélatonine et leur devenir sous différents régimes de privation ou supplémentation.

Rôle des protéines microfibrillaires dans le développement de la scoliose

Comparaison de l’expression de la mélatonine, calmoduline et 5-HT4 dans le muscle para-vertébral et dans les plaquettes des patients atteints ou non de scoliose idiopathique


Les objectifs de ces deux équipes sont d’examiner la présence de récepteurs spécifiques dans les plaquettes et le muscle du squelette, d’identifier si des certains niveaux élevés de concentration des plaquettes des malades de scoliose idiopathiques peuvent être interprétés comme des expressions génétiques, et également de déterminer si des découvertes parallèles existent dans les cellules de muscle squelettiques. Enfin, il s’agit également d’identifier les différences dans les expressions de gènes possiblement actifs dans la population scoliotique comparés à un groupe contrôle.
Cette étude, considérée comme une étude pilote pour mettre en évidence le rôle de la concentration des plaquettes dans la scoliose idiopathique, utilise des poulets pinéalectomisés. 3 groupe sont été formés : un groupe contrôle, un recevant du tamoxifen (T), et un recevant du 3 F perazine (3FP), tous deux inhibiteurs de la concentration des plaquettes. Les premiers résultats montrent une diminution dans l’incidence sur les scolioses mais n’est pas suffisamment significative.
17 patients qui doivent recevoir une instrumentation postérieure avec fusion et 9 patients devant être opérés pour un problème de colonne vertébrale  ont rejoint l’étude clinique. Les échantillons prélevés sont actuellement en cours d’analyse. Des comparaisons seront établies entre le groupe des patients et le groupe contrôle

Impact des asymétries cranio-faciales (ACF) sur l'étiopathogénie de la scoliose idiopathique

Dans cette étude, l’équipe a mis en évidence qu’une asymétrie du la base du crane postérieure et indirectement du cervelet était présente mais avec une amplitude moindre chez les sujets non-scoliotiques et de manière plus pathognomonique chez les sujets atteints.
Les mesures requises ont été rendues possible grâce à une nouvelle méthode originale et statistiquement validée afin d’établir un cadre de référence pour mesurer ces asymétries.
Au moyen d’une nouvelle méthode de traitement des données de MRI et un programme de modélisation, l’équipe a pu démontrer qu’elles étaient associées à des malformations des canaux semi-oculaires, peut-être d’origine génétique, selon certains auteurs.
En même temps, une anomalie spécifique aux patients atteints a été mise en évidence : une connexion entre le canal latéral et le canal postérieur. Si cette découverte est confirmée par d’autres études, cette particularité anatomique ainsi que l’analyse du modèle de la base du crane pourrait servir d’index pour repérer les individus à risque.

L’équipe a également montré l'impact de ces anomalies sur la fonction visuelle moteur résultant de la torsion oculaire. Ces anomalies neurophysiologiques soulignent l'importance du système vestibulaire dans la formation des scolioses via la perception de l’espace et la représentation schématique du corps.
L’étude a également permis de voir que les sujets atteints de scolioses thoraco-lombaires étaient les plus affectés par ces anomalies. Cette ligne de recherche va donc être poursuivie.

Analyse des caractères génétiques dans la scoliose idiopathique familiale

La scoliose familiale idiopathique est un trouble génétique complexe aux options de traitement limitées. Le but de cette recherche est de définir les gènes responsables de ce problème à partir d'un grand échantillonnage de familles comptant au moins deux parents au premier degré affectés. Cette stratégie est basée sur la forte prédominance du trouble dans la population générale (2-3%), et sa grande variabilité d’expression.

Basé l’étude d’une population de 202 familles, soit 1208 individus, le rôle des chromosomes 1, 6, 8, 9, 16, et 17 a été mis en évidence. Ils ont donc été plus finement étudiés. La population a été classée en fonction de l’héritage génétique et de critères phénotypes. Cela a permis d’établir des sous-groupes de chromosomes ayant un rôle possible dans l’apparition de scoliose.

Afin de réduire le champ des « régions » à risque, des marqueurs de haute densité ont été utilisés en combinaison avec des études d'association de maladie. Cette étape est essentielle dans l'identification de gènes connus et du marquage séquentiel. L'analyse de ces domaines inclura une méthodologie de dépistage suivie par une analyse directe de mutation.
Le but de ce travail est d’être capable de reconnaître les individus à risque avant que la courbure ne se forme. Ensuite, des groupes génétiques spécifiques d'individus peuvent être identifiés plus tôt lors du protocole thérapeutique.

Ca2+ ATPases plaquettaires et scoliose idiopathique

L’homéostasie calcique est impliquée dans nombre de fonctions cellulaires normales et pathologiques incluant la prolifération et la différentiation cellulaire ou l’apoptose. Elle est régulée, entre autres par des pompes à Ca2+ ou Ca2+ATPases, dont il existe 2 grands types, les SERCAs (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ATPases) et les PMCAs (Plasma Membrane Ca2+ATPases).
Des anomalies de la concentration de Ca2+ des plaquettes sanguines ayant été observées chez des sujets scoliotiques, nous avons exploré par des techniques de RT-PCR (ARNm) et d’immunoblotting (protéine), l’expression de certaines isoformes de Ca2+ATPases (SERCA2b, SERCA3a et PMCA4b). Les anomalies nous ont conduits à formuler l’hypothèse d’un trouble de la maturation mégacaryocytaire (les mégacaryocytes étant les précurseurs des plaquettes), arrêtée à sa phase apoptotique, chez des sujets présentant la forme la plus courante de scoliose, i.e. une courbe thoracique.
Afin de rechercher si les plaquettes pouvaient refléter un défaut plus général de différenciation cellulaire, l’étude comparative des Ca2+ATPases des ostéoblastes a été poursuivie chez certains des mêmes sujets. De nouveau une anomalie de la différenciation a pu être proposée. L’ensemble de ces résultats conforte l’hypothèse récente d’un défaut de différenciation cellulaire (mélatonine dépendante?) dans l’étiologie de la scoliose idiopathique.

Rôle de la proprioception nucale des entrées vestibulaires et de l’image rétinienne dans la mise à jour de l’espace et de la construction d’un référentiel égocentrique chez des patients ayant une déviation

Des études relatives aux fonctions visuelles et vestibulaires indiquent que les personnes souffrant de scolioses idiopathiques présentent des différences au niveau des reflex oculo-vestibulaires par rapport à des sujets sains. Ces anomalies ont été observées dans 60 à 65% des cas. Les résultats de ces études ont démontré que l'appareil vestibulaire et/ou les circuits réflexes sont altérés chez les malades de scoliose idiopathique.
Selon l’équipe, aucune étude n’avait été menée afin de déterminer si les patients « traitent »  les signaux vestibulaires de la même façon que les personnes non atteintes. Dans le cadre de ce projet, les participants sont assis dans une pièce complètement sombre, sur une chaise installée au centre d'un cylindre noir. La chaise tourne autour d’un axe vertical au moyen d’une poignée attachée à l'arrière. La magnitude de la rotation entière, choisie de manière aléatoire allait de 10°, 20° ou 30°. La tête du participant était immobilisée au moyen d’un système bloquant le menton pendant le temps de la rotation.
Les mouvements oculaires étaient limités par la position de la chaise, fixée de manière à avoir la tête en avant. A la fin de la rotation, les participants doivent rediriger leur regard pour retrouver la position qui était celle d’avant la rotation. Ils devaient traiter le signal vestibulaire de manière cognitive et mémoriser ce signal pendant toute la rotation du corps pour produire un saccade de magnitude égale, mais en sens inverse, à la rotation du corps.
En général, les résultats ont montré les personnes souffrant de scoliose idiopathique ont eu un gain vestibulaire cognitif inférieur aux sujets sains

Etude du rôle de la mélatonine dans la scoliose idiopathique

Study Design : This prospective study assesses the clinical course of idiopathic scoliosis with melatonin deficiency and the effect of exogenous melatonin on progressive scoliosis.
Objectives : To clarify whether serum melatonin levels in adolescent idiopathic scoliosis correlate with curve progression, and whether  exogenous melatonin treatment is effective in patients with decreased levels of endogenous melatonin in adolescent idiopathic scoliosis.
Summary of Background Data. Our experimental studies in pinealectomized chickens and rats suggest that lower levels of melatonin play crucial role for development of scoliotic deformity and that the restoration of melatonin levels by administration of supplement prevents the development of scoliosis.
Subjects and Methods : A total of 63 adolescents were studied; 38 with adolescent idiopathic scoliosis and 25 age matched control subjects. We divided the patients into stable (28 patients) and progressive (10 patients) groups based on the scoliotic curve measured radiographically at 3 to 6 month intervals. The level of melatonin was considered low if it fell below the mean – 2.0 standard deviation established in normal adolescents throughout the 24 hour period or nocturnal (0:00 – 6:00 hour) integrated concentration. The patients with low endogenous melatonin were treated with oral replacement (3mg / day before bedtime) monitoring the serum level yearly for a period ranging from 3 to 6 years.
In all subjects the melatonin levels showed diurnal variations; low during the day and high at night. Of 22 patients with a normal melatonin level, 10 of 15 treated with brace and 6 of 7 untreated patients had stable scoliosis, and the remaining 6 had a progressive scoliosis. Of 16 patients with as low melatonin level, 8 of 9 treated only with melatonin, and 4 of 7 treated with melatonin and brace had stable scoliosis. The remaining 4 had a progressive course. Of the 10 patients who had  progressive scoliosis, 9 had greater than 40 degrees of curve at the initial examination.
These findings suggest that melatonin deficiency play a role in the prognosis of idiopathic scoliosis by determining the degree of spine curvature. Melatonin supplement may help prevent the development of progressive scoliosis especially in mild cases showing less than a 40 degree curve.